Как сделать мелатонин

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 05.09.2024

Основным и наиболее изученным гормоном эпифиза является мелатонин, но эпифизом могут секретироваться и некоторые другие производные серотонина и пептидные гормоны. Было выяснено, что мелатонин является индольным производным серотонина и продуцируется ночью с участием ферментов N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы. У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг мелатонина, его концентрация в сыворотке крови ночью в 30 раз больше, чем днем, причем пик активности приходится на 2 ч ночи. Мелатонин транспортируется сывороточным альбумином, после освобождения от альбумина связывается со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, проникает в ядро и там осуществляет свое действие. Мелатонин быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой, основным метаболитом является 6-гидроксимелатонин-сульфат (6-СОМТ), содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом.

Особенности секреции мелатонина

Многие субстраты и метаболические пути синтеза мелатонина имеют отчетливый циркадианный ритм. Так, уровень серотонина, предшественника мелатонина, поднимается днем и существенно снижается в темную фазу суток, активность N-ацетилтрансферазы и концентрация мелатонина максимальны ночью и обусловлены высвобождением норадреналина из симпатических нейронов, локализующихся в эпифизе. Практически сразу после синтеза мелатонин секретируется клетками эпифиза – пинеалоцитами в системную циркуляцию. Циркадианный ритм синтеза мелатонина появляется сразу после рождения плода и у доношенных младенцев устанавливается к 9–12 нед жизни, а 2–3 нед позже – у недоношенных детей. Низкие ночные концентрации мелатонина повышаются к 2–3 годам, потом значительно снижаются к 15–20 годам и устанавливаются на уровне взрослого организма. Данные о сезонных вариациях синтеза мелатонина в организме человека статистически недостоверны и противоречивы.

Свет является очень мощным фактором, влияющим на синтез гормона, и даже очень короткое воздействие ярким светом в ночное время быстро и значительно подавляет образование мелатонина. Интересно, что имеются видовые различия подавления синтеза мелатонина светом: на хомяков больше действует голубой свет, на крыс – белый, причем для них достаточно очень малой мощности светового потока, а для земляных белок – в тысячи раз больше. Красный свет подавляет синтез мелатонина по-разному в зависимости от времени суток: в 16.00 сильнее, чем в 24.00.

Физические нагрузки изменяют содержание мелатонина: у женщин физические упражнения днем увеличивают дневные уровни мелатонина в крови, но при увеличении интенсивности нагрузок они приходят в норму. Выполнение упражнений поздним вечером (когда физиологически уже повышается секреция мелатонина) замедляло увеличение его концентрации по сравнению с упражнениями днем и утром. Высокоинтенсивные упражнения ночью (при имеющихся высоких уровнях мелатонина) приводили к увеличению его секреции на 50%, при этом на следующие сутки увеличение секреции мелатонина ночью запаздывало на 2–3 ч. Разноречивы данные о влиянии продолжительности сна на уровни мелатонина, однако положение тела отражается на ночных уровнях гормона: увеличивается при лежании на спине и уменьшается при изменении позиции.

Ночные пики гормона существенно снижаются после долгосрочного воздействия магнитных полей низкой частоты. Секрецию мелатонина снижает воздействие поляризованного электромагнитного поля (у электриков, подверженных воздействию поля в 60 Гц, уменьшается выделение метаболитов мелатонина).

Биологические эффекты мелатонина

Мелатонин – ключевой координатор биологических ритмов, но это не единственная его функция. Установлены 3 типа рецепторов к мелатонину – М-1a, M-1b и M-1c, но у людей обнаружены только первые два. Рецепторы M-1b обнаружены в сетчатке глаза, различных отделах мозга, и считается, что именно через них устанавливаются циркадианные ритмы. Рецепторы М-1a обнаружены в гипоталамусе, почках, кишечнике и клетках меланомы.

Мелатонин обладает антигонадотропным действием и рассматривается как гормональный посредник, модулирующий активность репродуктивной системы в зависимости от фотопериодического окружения. У животных описаны задержка полового развития самок и снижение секреции тестостерона у самцов под воздействием высоких концентраций мелатонина.

Помимо гормональных эффектов, мелатонин, как и другие биогенные амины, обладает нейротрансмиттерными функциями, т.е. обеспечивает возбудимость постсинаптических мембран и участвует в проведении нервного импульса. Это действие чрезвычайно важно для обеспечения висцеральных эффектов и интегративных функций, таких как поведение, память и обучение.

Мелатонин – самый сильный из известных эндогенных поглотителей свободных радикалов, сильнейший антиоксидант. В последние годы появились данные, что мелатонин может локализоваться не только в плазме, но и в ядрах клеток, предохранять макромолекулы ядра от оксидативного повреждения во всех субклеточных структурах.

На ранних стадиях эмбрионального развития биогенные амины, в том числе мелатонин, играют роль специализированных клеточных сигнальных молекул, регулирующих процессы клеточного обновления. Установлено, что мелатонин может подавлять клеточную пролиферацию, причем сила его воздействия не уступает мощному цитотоксическому агенту колхицину. Эти результаты коррелируют с экспериментальными данными об антиопухолевых эффектах мелатонина и экстрактов шишковидной железы.

Мелатонин – гормон, образующийся не только в шишковидной железе

Количества гормона, вырабатываемого в шишковидной железе, было бы явно недостаточно для обеспечения столь значительных биологических эффектов мелатонина. Исследованиями было показано, что после удаления пинеальной железы у экспериментальных животных в крови обнаруживаются значимые количества мелатонина. После получения специфических антител к индолалкиламинам оказалось возможным найти и экстрапинеальные источники синтеза мелатонина. Ими оказались энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), основные клетки-депо серотонина (содержат до 95% всего эндогенного серотонина) – предшественника мелатонина. Количество этих клеток в желудочно-кишечном тракте значительно больше, чем пинеалоцитов. Далее выяснилось, что мелатонин синтезируется не только в них! Синтез этого гормона выявлен и в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, легких, под печеночной капсулой, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, в параганглиях, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, предстательной железе, плаценте и внутреннем ухе. В последние годы обнаружили синтез мелатонина и в неэндокринных клетках: в тимусе, поджелудочной железе, мозжечке, сетчатке глаза, в клетках крови – тучных клетках, лимфоцитах – естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах, а также в некоторых эндотелиальных клетках. Функционально все клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе, универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма.

Мелатонин может влиять на опухолевый рост

В ряде исследований на лабораторных животных и в системах культур опухолевых тканей было обнаружено, что мелатонин обладает антиопухолевым, онкостатическим действием. Это чрезвычайно подогрело интерес к этому гормону, и изучение его эффектов идет очень активно. Трудно сделать окончательный вывод об унитарном механизме действия мелатонина на опухолевый рост из-за его многообразных физиологических эффектов. Сюда включаются его влияния на синтез и секрецию гипофизарных и половых гормонов, модуляцию иммунного ответа на наличие опухолевых клеток и прямые цитотоксические эффекты на них как мощного эндогенного антиоксиданта. Имеются предположения, что мелатонин может усиливать экспрессию молекул адгезии и этим препятствовать росту опухоли, так как известно, что большинство злокачественных опухолей имеют нарушения в адгезии клеток и функциональных межклеточных связей. Отечественными исследователями (Т.В. Кветная, И.М. Кветной и соавт.) было показано, что у больных раком толстой кишки, желудка и легкого экскреция 6-СОМТ, метаболита мелатонина достоверно положительно коррелирует с надежным маркером пролиферативной активности опухолевых клеток – ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA). Этот показатель отражает фракцию пролиферирующих клеток и дает представление о возможной прогрессии опухоли. Высказано предположение, что определение экскреции 6-СОМТ может быть полезным в динамическом наблюдении за пациентами с заболеваниями раком этих локализаций.

Онкостатический эффект мелатонина in vitro был показан наиболее четко в опытах на культурах клеток MCF-7 рака молочной железы. Отмечалось снижение пролиферативной способности клеток и метастазирования, увеличение числа клеток, которые гибнут в форме апоптоза. Считают, что мишенью для реализации противоопухолевых эффектов мелатонина могут служить ядерные рецепторы этих клеток. Существует связь между наличием на раковых клетках рецепторов к эстрогенам и действием мелатонина: его эффект больше при наличии рецепторов, возможно, мелатонин действует как естественный антиэстроген. В опытах на грызунах было обнаружено, что воздействие постоянного освещения увеличивало частоту развития рака молочных железы и матки, а введение мелатонина в дозе 50–100 мг/сут оказывало протективный эффект на развитие опухолей, мастопатии, фолликулярных кист яичников. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что у женщин – работников ночных смен, авиационных служащих (стюардессы, диспетчеры), операторов радио и телеграфа имеется повышенный риск развития рака молочной железы, тогда как у женщин первично слепых (т.е. имеющих световую депривацию) этот риск в 2 раза меньше.

In vitro было показано подавляющее действие мелатонина на рост клеток меланомы, хотя эффект гормона зависел от интенсивности пролиферации опухоли: рост ингибировался при умеренной, но не при высокой пролиферативной активности клеток. Эффекты мелатонина являлись дозозависимыми, но механизм онкостатического действия на настоящий момент не вполне понятен. Мелатонин подавлял также рост клеток увеальной меланомы, характеризующейся высокой степенью метастазирования, что позволяет считать его перспективным препаратом в терапии увеальной меланомы.

В экспериментах было показано ингибирующее влияние мелатонина на рост культур клеток карцином яичника, нейробластом, опухоли гортани, рака мочевого пузыря и некоторых других. Однако остается большое количество неясных вопросов по механизмам действия мелатонина, отсроченных эффектов, и исследования в этих направлениях активно продолжаются.

Влияние мелатонина на сон

Применение мелатонина для коррекции биоритмов при сменной работе очень индивидуально, и решение зависит от характера этой работы, освещенности и особенностей личности человека. В идеале должно учитываться индивидуальное изменение концентрации мелатонина до и после приема, что можно уточнить по исследованию мочи и слюны.

В Сомнологическом центре МЗ РФ в 1998–1999 гг. А.М. Вейном, Я.И. Левиным и соавт. проводилось изучение снотворных эффектов мелатонина на качество ночного сна у пациентов с бессонницей (по 3 мг каждый вечер за 30 мин до отхода ко сну). В группе из 40 человек было определено достоверное улучшение сна в целом, в том числе наиболее значительно улучшалось засыпание. Интересно, что чем хуже были исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние мелатонина.

Прием мелатонина должен проводиться на фоне очень слабой освещенности (не более 50 люкс), поскольку яркий свет несовместим с его поступлением в организм. Высокая концентрация мелатонина повышает фоточувствительность рецепторов сетчатки и может провоцировать их повреждение ярким светом.

Эпифиз и мелатонин – звенья в защитной системе организма от стрессов

После экспериментов и прямых клинических наблюдений была сформулирована концепция, что эпифиз и его основной гормон мелатонин входят в защитную систему организма от всяческих неблагоприятных воздействий. Эпифиз и мелатонин играют неспецифическую роль, но эпифизарная поддержка осуществляется на всех уровнях борьбы со стрессом. Отмечается двухфазная реакция в случае длительной стрессовой ситуации: первоначальный спад эпифизарной деятельности в резистентную фазу стресса с дальнейшим резким ее подъемом. В экспериментах на крысах было показано, что мелатонин способен менять отрицательное эмоциональное состояние, демпфировать тревожность, которая провоцируется различными стрессорами, и потому модифицировать патофизиологические сдвиги, возникающие в последующем. Это было подтверждено на здоровых добровольцах: прием низких доз мелатонина снижал чувство тревоги, нормализовал ночной сон с его углублением и уменьшением числа ночных пробуждений.

Согласно многочисленным наблюдениям, гормон стабилизирует деятельность различных эдокринных систем, дезорганизованных стрессом, в том числе ликвидируя избыточный стрессовый адреналовый гиперкортицизм. Важным последствием длительных стрессов является стрессовый иммунодефицит, а мелатонин способствует нормализации иммунологических показателей. Высказывается мнение, что эпифиз играет определенную роль в противодействии химической агрессии, борьбы с различными ксенобиотиками (в том числе фармакологическими препаратами). Было обнаружено, что гиперактивность эпифиза или введение мелатонина провоцируют толерантность ко многим веществам, в первую очередь психотропным средствам. Вспомним, что одной из тяжелых пыток для человека оказывается яркий постоянный свет в помещении принудительного пребывания. Возможно, что длительное воздействие интенсивным светом, особенно в ночное время, может оказывать патогенное воздействие на организм именно из-за подавления биологического ритма синтеза мелатонина. Физиологами изучаются механизмы действия мелатонина в период стрессовых воздействий, и постепенно многие вопросы становятся все яснее. Тем не менее эти проблемы настолько сложны, что требуют дальнейших исследований и экспериментов.

Роль мелатонина в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, влияние эпифиза и мелатонина на сезонность обострений заболеваний, изменение в репродуктивной системе женщин также привлекают большое внимание ученых, но на сегодня остается много неясного и спорного, что диктует необходимость дальнейших исследований.

Мелатонин и другие эпифизарные гормоны могут быть отнесены к числу геропротективных. Установлен параллелизм между степенью возрастной инволюции эпифиза и дряхлением тканей. Известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как уже неоднократно указывалось, имеет иммуномодулирующую активность.

Антиоксидантная, противоопухолевая, иммуномодулирующая, противотревожная, антидепрессивная и гипногенная активность мелатонина, нетоксичность препарата делают его очень привлекательным для использования в практике лечения большого спектра заболеваний человека, особенно в пожилом возрасте. Несомненно, что исследование мелатонина, его физиологических и фармакологических эффектов будет продолжаться, т.к. это может дать новые терапевтические возможности.

Мелатонин долгое время называли гормоном сна, его действие связывали исключительно с управлением суточными ритмами человека. Последние исследования доказали: у этого активного химического соединения более широкий функционал.

Мелатонин – древнее вещество

Учёные считают, что мелатонин появился на Земле 3,5 миллиарда лет назад, потому что обнаружили его в составе древнейших цианобактерий. Сегодня известно, что большинство живых организмов, как животных, так и растительных, синтезируют мелатонин.

Обнаружение мелатонина

Позже обнаружили, что открытое соединение синтезируется в организме преимущественно ночью. Это связали с суточными периодами покоя и бодрствования, и два десятилетия мелатонин считался только гормоном сна, регулирующим циркадные ритмы человека.

Выработка мелатонина

80% мелатонина вырабатывается эпифизом – шишковидной железой весом 100–125 мг, расположенной в головном мозге. Остальные 20% мелатонина вырабатывают особые клетки:

бронхов и лёгких;
почек;
поджелудочной железы;
простаты и яичников;
сетчатки глаза, других органов и тканей.

Действие мелатонина

Как работает мелатонин

Поглощает свободные радикалы – нестабильные молекулы, которые повреждают органы и ткани, приводят к снижению иммунитета, развитию новообразований и сердечно-сосудистых болезней.
Является самым сильным природным иммуномодулятором, восстанавливает повреждённые клетки, предотвращает болезни, в том числе – онкологические.
Оказывает выраженное хронобиотическое действие: регулирует суточные и сезонные биоритмы.
Способствует засыпанию, отвечает за спокойный восстановительный сон, приносящий естественный отдых.
Регулирует работу эндокринной системы, нормализует температуру тела.
Действует как антидепрессант и предотвращает возникновение некоторых психических расстройств.
Замедляет темпы старения, увеличивает продолжительность жизни.

Возраст. После 45-50 лет выработка естественного мелатонина снижается.
Свет. Шишковидная железа способна вырабатывать мелатонин только в темноте. Если ночью включено освещение, производство гормона замедляется вплоть до полной остановки. Снижают синтез мелатонина свечение экранов мобильного телефона, планшета, ноутбука, компьютера или телевизора.
Курение.
Употребление алкогольных или кофеинсодержащих напитков.
Приём нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), витамина В12, некоторых других лекарств.

Отсутствие света в момент отхода ко сну
Кальций
Магний
Витамин В6
Никотиновая кислота.

Применение синтетических аналогов мелатонина в медицине

Чаще всего препараты мелатонина используют для лечения различных нарушений сна. Проведённые исследования доказывают эффективность мелатонина при острой бессоннице: уменьшается время засыпания, улучшается качество ночного сна и его продолжительность.

Приём мелатонина оправдан при хронобиологических нарушениях, когда человек часто меняет часовые пояса или работает по сменному графику с чередованием ночных и дневных смен.

Мелатонин не назначают при:

хронической бессоннице;
сохранении суточной секреции собственного мелатонина;
нормальных биологических ритмах.

БАД или лекарство?

До сих пор среди врачей нет единого мнения: считать мелатонин лекарством или биологически активной добавкой (БАД).

В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило его для использования в медицинских целях, поэтому там мелатонин продаётся без рецепта, как пищевая добавка.

В странах Евросоюза и в Австралии мелатонин считается лекарством, продаётся по рецепту и используется для лечения бессонницы у детей, подростков и лиц, старше 55 лет.

Мелатонин применяется в качестве вспомогательной терапии при:

Мелатонин и COVID-19

США. Электронная научная библиотека medRxiv в октябре 2020 года разместила отчёт о научно-исследовательской работе, в которой было изучено 800 случаев заболевания тяжёлой формой COVID-19. Выяснилось, что пациенты, изначально имевшие высокий уровень собственного мелатонина, и те, кто получал гормон в виде лекарственного препарата, достоверно чаще выживали в реанимации. Мелатонин повышал шансы на выздоровление, как при коронавирусной, так и любой другой инфекции, поражающей лёгкие.

Канада и Аргентина. Работа опубликована в журнале Diseases в ноябре 2020 года. Совместное исследование Университета Торонто и Папского католического университета показало, что заболевание у пожилых людей может протекать тяжелее в связи со сниженным содержанием мелатонина. Мелатонин в адекватных дозах предотвращает развитие агрессивной формы COVID-19, а также поддерживает действие антикоронавирусной вакцины.

Бразилия. Данные размещены журналом Melatonin Research в начале 2021 года. Учёные из Университета Сан-Паулу доказали, что мелатонин, который вырабатывают клетки альвеол лёгких, становится барьером для коронавируса. Возможно поэтому люди с высоким уровнем мелатонина не заражаются ковидом или переносят болезнь легко. Регина Пекельман, автор исследования, уверена, что применение назальных капель или спрея с мелатонином - эффективное средство для борьбы с COVID-19.

Чтобы попасть в организм человека, вирусы SARS-CoV-2 должны связаться с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), расположенными на поверхности клеток легких. Только соединившись с ACE2, коронавирусы проникают в клетку и начинают размножаться, приводя к болезни.

Мелатонин снижает количество свободных рецепторов ACE2, в результате количество связей вируса с ферментом снижается, что приводит к поражению минимального количества клеток, а значит коронавирусная инфекция будет протекать в лёгкой форме.

В нашей стране пока не накоплен достаточный научный опыт, подтверждающий тот факт, что мелатонин предотвращает тяжёлое течение COVID-19, да и механизм действия мелатонина на организм человека ещё недостаточно изучен. Однако эмпирический опыт даёт обнадёживающие результаты и свидетельствует в пользу положительного влияния мелатонина на исход COVID-19.

Препараты мелатонина отпускаются в России без рецепта, но не стоит принимать их без очной консультации с доктором ни для коррекции нарушений сна, ни для профилактики или лечения COVID-19.

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2022 года.

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Мелатонин-СЗ

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

1 таб.
мелатонин	3 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 - 48.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 6.5 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 41 мг, магния стеарат - 1 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза - 1.53 мг, полисорбат-80 (твин-80) - 0.64 мг, тальк - 0.51 мг, титана диоксид (Е171) - 0.32 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
30 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК, GABA) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий.

Фармакокинетика

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. У пожилых людей скорость всасывания может быть снижена на 50%. Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна. При приеме внутрь в дозе 3 мг C max в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 мин и 60 мин. Время достижения максимальной концентрации Т max в сыворотке крови 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин). После приема 3-6 мг мелатонина C max в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Сопутствующий прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность. Биодоступность мелатонина при пероральном приеме колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, a 1 -кислым гликопротеином и ЛПНП. V d около 35 л. Быстро распределяется в слюну, проникает через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме.

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь мелатонин подвергается существенному преобразованию при "первом прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.

Мелатонин выводится из организма почками. Средний T 1/2 мелатонина составляет 45 мин. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, курение, прием пероральных контрацептивов.

У критически больных наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

Пациенты пожилого возраста. Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким T 1/2 мелатонина у человека.

Пациенты с нарушением функции печени. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Показания препарата Мелатонин-СЗ

при расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).

Режим дозирования

При нарушении сна - по 3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов - за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней - по 3 мг за 30-40 мин до сна.

Максимальная суточная доза - 6 мг.

Пациенты пожилого возраста: с возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов. С учетом этого у пациентов пожилого возраста, возможен прием препарата за 60-90 мин до сна.

Почечная недостаточность: влияние различной степени почечной недостаточности на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому мелатонин следует применять с осторожностью у таких пациентов. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применение препарата противопоказано.

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (>=1/10), часто (от >=1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - опоясывающий герпес.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания : редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, сниженное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезии.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; редко - стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения, приливы.

Со стороны ЖКТ: нечасто - абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное нарушение или расстройство, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, абдоминальный дискомфорт, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, потливость по ночам, зуд и генерализованный зуд, сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - отек Квинке, отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, мышечный спазм, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - менопаузные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Общие реакции: нечасто - астения, боль в груди; редко - утомляемость, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонение от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных тестов.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к компонентам препарата;
аутоиммунные заболевания;
печеночная недостаточность;
тяжелая почечная недостаточность;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять Мелатонин-СЗ у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов.

Особые указания

В период применения препарата Мелатонин-СЗ рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у больных с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем, применение у данной категории пациентов противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Мелатонин-СЗ вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: по имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. Наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома при применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания.

При передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля, симптоматическая терапия.

Выведение активного вещества предполагается в пределах 12 ч после приема внутрь.

Лекарственное взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы СYP1А.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С max в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Ингибиторы изоферментов CYPA2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводилось.

Во время приема мелатонина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом спустя час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований мелатонин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Условия хранения препарата Мелатонин-СЗ

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.