Олеогель своими руками
Генно-терапевтический препарат беремаген геперпавек авторства Krystal Biotech спасет от неминуемой смерти.
Главное
Что такое дистрофический буллёзный эпидермолиз
Причина болезни заключена в мутации гена COL7A1, кодирующего коллаген VII типа (COL7), который отвечает за образование якорных фибрилл, скрепляющих эпидермис с подлежащей дермой. Даже легкое трение кожи (например, от одежды) приводит к появлению волдырей с последующим болезненным разделением кожных покровов.
Открытые раны на коже заживают медленно или совсем не заживают, зачастую остаются обширные рубцы, высока восприимчивость к инфицированию. Хроническое воспаление приводит к ошибкам в ДНК пораженных клеток кожи, что в свою очередь вызывает плоскоклеточную карциному. Большинство пациентов умирают в возрасте до 30 лет либо от последней, либо от других осложнений.
Поскольку коллаген VII типа связан с эпителием выстилки пищевода, пациенты с дистрофическим буллёзным эпидермолизом могут сталкиваться с хроническими рубцами, сращением и обструкцией пищевода. Из-за травмы слизистой оболочки полости рта и пищевода больные часто сильно недоедают и нуждаются в зонде для искусственного кормления. Пациенты страдают от железодефицитной анемии неясного происхождения, приводящей к хронической усталости.
Наиболее тяжелой формой дистрофического буллёзного эпидермолиза является рецессивная, которая вызывается гомозиготными нуль-мутациями в гене COL7A1 (полное его отключение). Патология также встречается в доминантной форме, которая считается более легкой. В настоящее время не существует каких-либо методов лечения, влияющих на исход обеих форм заболевания: стандарты терапии ограничены паллиативной помощью.
Генно-терапевтический препарат беремаген геперпавек (beremagene geperpavec) доставляет функциональный ген COL7A1 напрямую в делящиеся и неделящиеся клетки кожи.
Беремаген геперпавек, сделанный в рецептуре топического геля, наносимого на кожу, трансдуцирует кератиноциты и фибробласты. После попадания в клеточное ядро векторный геном эписомально депонируется. Далее генерируются транскрипты COL7A1, что позволяет клеткам производить и секретировать функциональный белок COL7. Последний собирается в якорные фибриллы, удерживающие эпидермис и дерму вместе.
Беремаген геперпавек построен на базе фирменной генно-терапевтической платформы Skin TARgeted Delivery (STAR-D), в рамках которой осуществляется вирус-векторный перенос на базе вируса простого герпеса первого типа (HSV-1) копий работающих генов для лечения дерматологических заболеваний. Используемый HSV-1 лишен возможности для репликации, не способен к встраиванию в геном человека, допускает многократные введения в организм.
Клиническое исследование GEM-3 (NCT04491604) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пациентов (n=31) в возрасте 6 месяцев и старше с клиническим диагнозом дистрофического буллёзного эпидермолиза.
Участникам одновременно назначали беремаген геперпавек и плацебо: в виде топического геля, который еженедельно накладывался на одно из двух основных раневых поражений кожи.
Первичная конечная точка была установлена полным заживлением раны по прошествии 6 месяцев лечения.
Роман Дмитриев
Живительный гель
Ранозаживляющие пленки и материалы, способствующие регенерации ран, можно отнести к перспективным медицинским технологиям, которые в будущем позволят быстро излечивать даже очень серьезные травмы кожи. Это особенно актуально для людей, живущих в местах военных конфликтов или оказавшихся в эпицентре стихийных бедствий. Одним из направлений является создание гелевых повязок, которые лишены недостатков обычных марлевых бинтов. Они подвергаются биологическому разложению, препятствуют инфекциям и могут накладываться на раны любой формы.
Гели могут быть гидрофобными (олеогели) и гидрофильными (гидрогели). В исследовании российских специалистов использовались олеогели. Олеогель представляет собой смесь растворителя (растительного или вазелинового масла, а не воды) и гелеобразователя, в качестве которого могут выступать различные гидрофобные вещества — например, полиэтилен или мыло, содержащее цинк или алюминий. Такие гели, совмещающие в себе свойства твердого и жидкого тела, подходят для наружного применения, и в них протекают процессы диффузии, то есть терапевтическое вещество будет постепенно проникать в рану. Однако для выбора такого вещества необходимо знать, какие процессы происходят в самой ране.
Окислитель против восстановителя
Когда кожа повреждается, в клетках происходит дисбаланс между активными формами кислорода (АФК), к которым также относятся кислородные радикалы, и антиоксидантными молекулами. Развивается окислительный стресс — многоступенчатый, каскадный процесс, связанный со многими патологическими изменениями и приводящий к гибели множества клеток. Для лечения ожогов необходимо знать, как поддерживается окислительно-восстановительный гомеостаз — баланс между окисленными (лишенные электронов) и восстановленными (принимающие электроны) молекулами.
Важную роль в этом гомеостазе играет молекула NADH, которая переносит электроны из одной реакции в другую. Окисленная форма этой молекулы — NAD+ — забирает электроны от другой молекулы, окисляя ее, и становится NADH, которая затем отдает электроны, осуществляя восстановление. Соотношение NADH/NAD+, называемое редокс-балансом, нарушается при различных заболеваниях, и это служит своеобразным биомаркером патологического процесса.
Схема регенерации повреждения кожи
NADH/NAD+ может служить мишенью для лекарственных препаратов, призванных ускорять заживление ран. Избыток любой из этих форм может привести как к окислительному стрессу (в случае с NAD+), так и к восстановительному стрессу (в случае NADH), что тоже вредно для клетки. Последнее означает, что бесконтрольное применение антиоксидантов не поможет заживлению раны, а лишь усугубит ситуацию. Поврежденная ткань начнет разрушаться и отмирать, что, в свою очередь, повлияет на кровоток и снабжение других клеток кислородом.
Тройной удар
Известно, что тритерпеноиды (бетулиновая кислота и ее производные) обладают антиоксидантными, противовоспалительными, антиагрегационными, ранозаживляющими и другими свойствами, необходимыми для лечения ожоговых ран. Проблема состоит в том, что биодоступность у этих веществ низкая, то есть мало молекул доходит до требуемого места. Это связано с плохой растворимостью тритерпеноидов, что можно обойти, например, с помощью модификации фосфатами, делающими молекулы более растворимыми.
Схема применения ранозаживляющей повязки
Исследователи продемонстрировали, что одной из молекул, перспективных в лечении ожогов, является дифосфат бетулина. Он может быть компонентом перевязочных материалов и заживляющих ран растворов. Для внедрения бетулина в поврежденные ткани можно применять бактериальную целлюлозу — органическое вещество, которое производится некоторыми типами бактерий. Бактериальная целлюлоза низкотоксична и при этом хорошо всасывается биологическими жидкостями.
Кроме нее перевязочный материал может содержать наночастицы оксида цинка. Они также служат доставщиками дифосфата бетулина и при этом обладают бактерицидными и иммуномодулирующими свойствами. Сами по себе наночастицы цинка могут оказывать токсическое воздействие на живую ткань, но бетулин гасит негативный эффект.
Успешный тест
В ходе эксперимента ученые использовали здоровых крыс и крыс с ожоговыми ранами. Часть крыс с ожогами лечили с помощью различных раневых повязок: BC-ZnO NPs-BDP (содержит бактериальную целлюлозу, наночастицы и дифосфат бетулина), BC-BDP (бактериальная целлюлоза и дифосфат бетулина) и BC-ZnO NPs (бактериальная целлюлоза и наночастицы). Состояние этих животных улучшилось по сравнению с крысами, которые не получили лечение и в некоторых случаях погибали. При использовании всех трех компонентов раны уменьшались на 10,33 и 42,31 процента на 10-й и 21-й день соответственно.
Композиционный материал из геля, наночастиц цинка и бетулиновой кислоты можно считать прорывом в заживлении ожоговых и других ран
Ученые подтвердили, что BC-ZnO NPs-BDP способствовала насыщению поврежденных тканей кислородом и уменьшала гипоксию, что, в свою очередь, приводило к более быстрому заживлению раны. Улучшалась также микроциркуляция в участке ожога, что повлияло на скорость кровотока в капиллярах, артериолах (мелкие артерии), венулах, а также улучшило свертываемость крови. При обработке раны повышается активность важного защитного фермента — глутатион редуктазы (GR). GR превращает окисленную форму глутатиона в его сульфгидрильную форму, которая оказывает мощное антиоксидантное действие и поддерживает редокс-баланс.
Физико-химические свойства гелей. Технология производства геля с гипохлоритом натрия для наружного применения. Перспективы развития лекарственных средств с жидкой дисперсионной средой. Классификация гелеобразователей и загустителей полисахаридной природы.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | курсовая работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 14.01.2014 |
| Размер файла | 357,5 K |
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Министерство здравоохранения Украины
Национальный фармацевтический университет
Кафедра промышленной технологии лекарственных средств
по теме: "Гели. Гелеобразователи. Промышленная технология гелей"
Выполнил: ст. 4 курса 17 группы ФФ
Проверила доц. Ковалевская И.В.
Содержание
1. Гели. Общие сведения
2. Физико-химические свойства гелей
3.2 Агар-агар и альгинаты
3.5 Гуаровая камедь
3.6 Пролипид 141
4. Технология производства гелей на примере технологии производства геля с натрия гипохлоритом для наружного применения
5. Перспективы развития гелей как лекарственной формы
Введение
В современной технологии лекарств большое место занимают мягкие лекарственные формы. Научный подход к исследованию кожных покровов обусловил появление на фарм. рынке мягких лек. форм с трансдермалным и диадермалным действием. Развивается технология гетерогенных (эмульсионных) основ, что позволяет вводить новые лекарственные вещества в рецептуру мазей, гелей и линиментов. В своей работе хочу раскрыть тему гелей как перспективного направления развития промышленной технологии лекарственных средств.
1. Гели. Общие сведения
Гель - мягкая лекарственная форма вязкой консистенции, способная сохранять форму и обладающая упругостью и пластичностью. По типу дисперсных систем различают гидрофильные и гидрофобные гели.
Согласно ГФУ: гели - мягкие лекарственные средства для местного применения, которые представляют собой одно-, двух- или многофазовые дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. При этом гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсионных систем: суспензий или эмульсий; такие гели могут назваться соответственно суспензионными гелями или эмульгелями.
Гидрофобные гели (олеогели) приготовлены на основах, которые состоят из гидрофобного растворителя (вазелиновое, растительное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен низкомолекулярный, кремния диоксид коллоидный, алюминиевое или цинковое мыло).
Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, которые состоят из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропанол) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант и др.).
Гели получают путем суспендирования в воде порошка полимера (являющегося по химической структуре кислотой) и добавлением очень небольшого количества (по сравнению с объёмом воды) нейтрализующего агента (щёлочь, сода, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, аммиак, триэтаноламин и пр.). При перемешивании массы (300-500 об/мин.) смесь загустевает с образованием вязкого геля. Вязкость обычно измеряют в Пуазах (Пз) или сантиПуазах (сПз). Для гелей характерно восстановление гелевой структуры после ее разрушения, так называемой петли гистерезиса.
В настоящее время идёт активное изучение свойств гелевых полимеров (российских - Ареспол, мАРС; бельгийских - Ultrez 10; немецких - Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 2020 и Carbopol 2001) с целью внедрения в фармацевтическую практику множества мягких лекарственных форм на гелевой основе.
2. Физико-химические свойства гелей
В коллоидной химии гели - дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой, в которых частицы дисперсной фазы образуют пространственную структурную сетку. Представляют собой твердообразные ("студенистые") тела, способные сохранять форму, обладающие упругостью (эластичностью) и пластичностью. Типичные гели имеют коагуляционную структуру, т.е. частицы дисперсной фазы соединены в местах контакта силами межмолллекулярного взаимодействия непосредственно или через тонкую прослойку дисперсионной среды. Для них характерна тиксотропия, т.е. способность в изотермических условиях самопроизвольно восстанавливать свою структуру после механического разрушения. Такие гели образуются, например, при коагуляции золей (коагели), понижении температурыры или концентрировании мицеллярных растворов мыл, выделении новой дисперсной фазы из пересыщенных растворов (лиогели). Гели могут возникать в виде рыхлых осадков либо образуют структурную сетку во всем объеме первоначально жидкой системы без нарушения ее макрооднородности. Гели с водной дисперсионной средой называются гидрогелями, с углеводородной-органогелями.
Гелеобразование (желатинирование, застудневание) возможно при содержании дисперсной фазы в системе в количестве всего лишь нескокльких %, иногда - долей %. Чем более анизометричны частицы и менее лиофильна их поверхность по отношению к дисперсионной среде, тем меньше содержание дисперсной фазы, при котором система теряет текучесть. Распад структуры геля и переход системы в текучее состояние называется пептизацией. Этот процесс происходит при введении лиофилизующих веществ или при повышении температуры.
В так называемых мезоморфных гелях структурную сетку образует жидкокристаллическая фаза (мезофаза). Такие гели возникают из растворов дифильных блоксополимеров в термодинамически "плохих" растворителях по отношению к одному из блоков сополимера. Мезоморфная фаза обычно представляет собой мицеллоподобные пластинчатые или цилиндрические ассоциаты из тех блоков, которые менее растворимы в данном растворителе; мезоморфные гели образуются и в концентрированных растворах мылоподобных ПАВ. гель технология загуститель лекарственное
Системы, по свойствам подобные гелям, но не обладающие тиксотропией (так называемые псевдогели), образуются при фазовом расслоении растворов полимеров, коагуляции и неполной коалесценции каучуковых латексов и эмульсий некоторых высоковязких нефтепродуктов, жиров, биогенных веществ. Свойствами гелей обладают пены, стабилизованные высокомолекулярные ПАВ, и высококонцентрированные (спумоидные) эмульсии.
Большинство гелей термодинамически неустойчиво; при старении вследствие изотермические переконденсации или рекристаллизации обратимая по отношению к механическому воздействию коагуляционная структура перерождается в необратимую конденсационно-кристаллизационную. Кроме того, многие гели подвержены синерезису -сокращению объема с выделением жидкой фазы в результате самопроизвольного уплотнения структурной сетки.
Удалением из лиогелей жидкой среды можно получить тонкопористые тела - аэрогели, или ксерогели, в которых слабые коагуляционные контакты между частицами превратились в результате сушки в прочные адгезионные или фазовые (когезионные) контакты. Таковы, например, алюмогель и силикагель - сорбенты, получаемые обезвоживанием гидрогелей соответственно гидроксида алюминия и кремниевых кислот.
В химии и технологии полимеров гели - неплавкие и нерастворимые продукты поликонденсации или полимеризации. Момент времени, когда реакционная смесь теряет текучесть вследствие сшивки растущих полимерных цепей, наз. точкой гелеобразования или гель - точкой. Гелями называют также набухшие в растворителях сшитые линейные полимеры и растворы полимеров, потерявшие текучесть вследствие возникновения пространственно-молекулярной сетки, стабилизированные химической или водородной связями либо в результате межмолекулярного взаимодействия. Таковы, например, набухшие в водной среде ионообменные смолы; пространственно-сшитые декстраны (сефадексы) и полиакриламиды, используемые в гельпроникающей хроматографии; набухшие в жидких углеводородах сополимеры стирола и дивинилбензола, а также резины на основе натурального и некоторых синтетических каучуков; гидрогели желатины, агара, поливинилового спирта; органогели некоторых эфиров целлюлозы, акрилонитрила.
3. Гелеобразователи
Гелеобразователи - соединения, придающие конечному продукту свойства геля (структурированной высокодисперсной системы с жидкой дисперсионной средой, заполняющей каркас, который образован частицами дисперсной фазы). Химическая природа веществ, отнесенных к гелеобразователям и загустителям, достаточно разнообразна. Среди них натуральные природные вещества животного (желатин) и растительного (пектин, агароиды, камеди) происхождения, а также вещества, получаемые искусственно (полусинтетическим путем), в том числе из природных источников (модифицированные целлюлозы, крахмалы и др.).
Главной технологической функцией веществ этой группы является повышение вязкости или формирование гелевой структуры различной прочности. Одним из основных свойств, определяющих эффективность применения таких веществ в конкретной рецептуре, является их полное растворение, которое зависит прежде всего от химической природы.
В зависимости от источника выделения основные полисахариды со свойствами гелеобразователей разделяются на несколько групп, представленных в табл.1. Высшие растения являются источниками добавок целлюлозной природы, крахмалов, пектинов и камедей. Для придания добавкам из целлюлозы и крахмалов технологических функций гелеобразователей исходные полисахариды подвергают химической, физической или ферментативной модификации.
Таблица 1. Классификация гелеобразователей и загустителей полисахаридной природы в зависимости от источников получения
С целью расширения использования протеолитического фермента коллагеназы в медицинской практике проводились исследования по разработке мягкой лекарственной формы коллагеназы на липофильной основе, позволяющей обеспечить стабильность фермента. Проведены технологические исследования по выбору оптимальной основы для мази. Установлено, что оптимальными показателями осмотической активности и намазываемости обладает олеогель на основе аэросила. С помощью модифицированной методики высвобождения определяли с помощью диффузии в желатиновый гель, где желатин выполняет роль субстрата для коллагеназы, установлена выраженная активность мази на основе олеогеля. Предложено использование олеогеля, сконструированного с использованием гелеобразователя аэросила и оливкового масла.
1. Верниковский В.В. Биотехнологическая разработка некролитической мази и ее исследования: дис. … канд. биол. наук. – Пятигорск, 2007. – 143 с.
2. Гунько В.А. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ / В.А. Гунько, А.А. Гунько, Н.М. Мушенко // Хим.-фармац. журн. – 1982. – Т.16, № 3. – С. 89-91.
4. Кузнецова, Л.С. Разработка состава, технологии и анализ карандашей медицинских с камфорой / Л.С. Кузнецова, Т.Т. Лихота // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 11. – С. 522–525.
5. Кутц Г. Косметические кремы и эмульсии: состав, получение, методы испытаний. – М.: Косметика и медицина, 2004. – 272 с.
6. Климова, О.А. Препараты коллагенолитических протеаз беспозвоночных: биохимические аспекты медицинского и косметологического применения / О.А. Климова, В.Ю. Чеботарев // Бюл. эксперим. биол. и медицины. – 2000. – Т.130, № 7. – С. 70-75.
7. Промышленная технология лекарств / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др. – X.: НФАУ, 2002. – Т.2. – 716 с.
8. Технология лекарственных форм: учебник: в 2 т. / под ред. Т.С. Кондратьевой. – М., 1991. – Т.1. – 496 с.
9. Visioli F. Antioxidant and other biological activities of phenols from olives and olive oil / A. Poli, C. Gall // Med. Res. Rev. – 2002. – Vd. 22(1). – P. 65–75.
Протеолитические ферменты используются в медицине и ветеринарии для лечения ран с большим содержанием некротических тканей, которые плохо удаляются в процессе традиционной обработки. Показаниями для применения лекарственных препаратов ферментов являются: обморожения, ожоги, трофические язвы, раны с массивным гнойно-некротическим отделяемым, рубцы и т.п. Наряду с другими протеолитическими ферментами в медицинской практике используется коллагеназа [6].
Непосредственное введение нативных протеолитических ферментов в виде порошков-присыпок или пропитанных растворами фермента салфеток в рану приводит к их быстрой инактивации, делая энзимотерапию малоэффективной, в то время как желательно длительное воздействие в очаге поражения. Наиболее перспективными и более эффективными являются мягкие наружные лекарственные формы протеолитических ферментов: мази, гели, кремы [1].
Липофильные основы наружных лекарственных форм протеолитических ферментов, имеют преимущество перед гидрофильными, т.к. не содержат водной фазы, являющейся благоприятной средой для аутолиза ферментов, вследствие чего сохраняют ферментативные свойства препарата длительное время и оказывают смягчающее действие [3].
Но отмечаются и недостатки у мазей на жировой основе: плохое высвобождение лекарственной субстанции, нарушение оттока раневого содержимого и герметизация раны, плохие потребительные свойства (основы плохо распределяются по поверхности, плохо смываются водой и могут пачкать белье и одежду пациента) [8].
Целью настоящего исследования являлась разработка наружной лекарственной формы коллагеназы с использованием мазевой основы липофильного характера с улучшенной биодоступностью и приемлемыми потребительскими свойствами.
Биофармацевтическую оценку активности мазей коллагеназы на различных основах проводили модифицированным методом диффузии в желатиновый гель [7]. Для определения осмотической активности указанных основ использовался модифицированный метод Гунько В.Г. и соавт., основанный на диализе через полупроницаемую мембрану [2].
Определение намазываемости основ проводили в соответствии со следующей методикой. Образцы по 1,0 г помещали на стеклянную пластинку (10х10 см), накрывали сверху второй стеклянной пластинкой. После этого на все стеклянные пластинки с основой помещали одинаковый груз (100,0). Мазь под действием тяжести стекла и груза растекается (усилия, прилагаемые для распределения по коже), образуя пятно определенного диаметра. Диаметры образовавшихся пятен измеряли, внося поправку на неравность диаметров [4].
Результаты и обсуждение. В качестве основы для создания наружной лекарственной формы коллагеназы с улучшенными свойствами нами был выбран олеогель. Олеогели как основы характеризуют легким нанесением и распределением, быстрым высвобождением действующих веществ, технологичностью, выраженной тиксотропией. Олеогели - это гели на основах, состоящих из гидрофобного растворителя (вазелиновое или растительное масло) и гидрофобного гелеобразователя (полиэтилен, коллоидная двуокись кремния, бентонит и т.д.) [5, 7].
В качестве структурообразующего компонента олеогеля (гелеобразователя) нами был использован высокодисперсный диоксид кремния (торговая марка Aerosil®). В качестве масляной фазы приготовления олеогеля нами было выбрано оливковое масло, обладающее помимо смягчающего действия, определенным спектром терапевтических свойств: антиоксидантной, противовоспалительной и антимикробной активностью [9].
Таким образом, были приготовлены модельные образцы мазей с протеолитическим ферментом коллагеназа на вазелиновой основе, сплаве желтого воска и масла подсолнечного (1:3) и олеогеле на основе масла оливкового, таблица 1.
Читайте также: