Как сделать эритропоэтин

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 01.09.2024

вспомогательные вещества: поливинилпирролидон (повидон), цитратной-фосфатный буфер для получения раствора рН 6,9.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Фармакологическая группа

Антианемические препараты. Код АТС B0ЗХ А01.

Показания

Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью (в том числе в тех, которые находятся на гемодиализе).

Профилактика и лечение анемий у больных с солидными опухолями, анемия у которых возникла в результате противоопухолевой терапии.

Профилактика и лечение анемий у взрослых, больных миеломной болезнью, неходжскинськи лимфомы низкой степени злокачественности, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит.

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750 - 1500 г до 34-й недели беременности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эритропоэтина бета или одного из компонентов препарата тяжелая артериальная гипертензия.

Инфаркт миокарда или инсульт в течение предыдущего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии.

Способ применения и дозы

Препарат вводится подкожно или внутривенно. Лиофилизат растворяют в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

При внутривенном введении препарат следует вводить в течение 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе - через артериовенозных шунтов в конце сеанса диализа. Больным, которым не проводят гемодиализ, лучше вводить препарат подкожно, чтобы не пункта ваты периферические вены. Цель лечения - достичь уровня гематокрита 30 - 35% или устранить необходимость переливания крови. Еженедельный прирост гематокрита не должен превышать 0,5%. Показатель гематокрита не должен превышать 35%. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельный прирост гематокрита и его показатели следует

определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых больных оптимальный уровень гематокрита ниже 30%.

Лечение проводится в два этапа.

Начальная терапия (стадия коррекции). При подкожном введении начальная доза - 20 МЕ / кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно разделить также на ежедневные введения в меньших дозах. При недостаточном повышении гематокрита (менее 0,5% в неделю) дозу можно увеличивать ежемесячно на 20 МЕ / кг массы тела 3 раза в неделю.

При внутривенном введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ / кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ / кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дальнейшего повышения дозы, ее следует увеличивать на 20 МЕ / кг массы тела 3 раза в неделю с месячным интервалом.

Независимо от метода введения, максимальная доза не должна превышать 720 МЕ / кг массы тела в неделю.

Поддерживающая терапия. Для поддержания гематокрита на уровне 30 - 35% дозу сначала следует уменьшить вдвое от предыдущей. Впоследствии поддерживающую дозу корректируют индивидуально, применяют с интервалом в одну или две недели.

Веро-эпоэтином конечно долгосрочное. При необходимости его можно прерывать в любое время.

Для детей доза препарата зависит от возраста, как правило, чем меньше возраст ребенка, тем большие дозы препарата нужны. Но, так как индивидуальный ответ на препарат предсказать невозможно, целесообразно начинать лечение с рекомендуемого режима дозирования.

Профилактика и лечение анемий у больных с солидными опухолями, получающих химиотерапию.

Препарат вводят подкожно, деля недельную дозу на 3 или 7 введений.

Больным с солидными опухолями, получающих химиотерапию, лечение Веро-эпоэтином показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 8,07 ммоль / л. Рекомендованная начальная доза составляет 450 МЕ / кг массы тела в неделю. Если через 4 недели гемоглобин повышается недостаточно, дозу следует увеличить вдвое. Лечение продолжают до 3 недель после окончания химиотерапии. Если во время первого цикла химиотерапии уровень гемоглобина, несмотря на лечение эритропоэтином бета, снижается более чем на 0,62 ммоль / л, дальнейшее применение препарата может быть неэффективным.

Следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 1,24 ммоль / л в месяц. При росте гематокрита более чем на 1,24 ммоль / л в месяц дозу бета-эпоэтина необходимо снизить на 50%. Если уровень гематокрита превышает 8,69 ммоль / л, препарат отменяют пока гемоглобин не снизится до уровня ниже 7,45 ммоль / л, а затем восстанавливают лечения в дозе, составляющей половину от той, что вводилась на предыдущей неделе.

Профилактика и лечение анемий у больных миеломной болезнью, неходжскинськи лимфомы низкой степени злокачественности и хронического лимфолейкоза. У этих больных обычно наблюдается недостаточность эндогенного эритропоэтина. Ее диагностируют по соотношению между степенью анемии и недостаточной концентрацией эритропоэтина в сыворотке. Относительная недостаточность эритропоэтина имеет место, если

Вышеуказанные параметры следует определять не менее через 7 дней после последней гемотрансфузии и последнего цикла цитотоксической химиотерапии.

Препарат вводят подкожно. Рекомендованная начальная доза составляет 450 МЕ / кг массы тела в неделю. Недельную дозу можно делить на 3 или 7 введений. Если через 4 недели уровень гемоглобина повышается не менее чем 0,62 ммоль / л, лечение продолжают в той же дозе. Если через 4 недели гемоглобин повышается менее чем на 0,62 ммоль / л, можно увеличить дозу до 900 МЕ / кг массы тела в неделю. Если через 8 недель лечения гемоглобин НЕ повысился хотя бы на 0,62 ммоль / л, положительный эффект маловероятен, и препарат следует отменить.

При хронической лимфоцитарной лейкемии лечения следует продолжать до 4 недель после окончания химиотерапии. Максимальная доза - 900 МЕ / кг в неделю. Если за 4 недели лечения гемоглобин возрастает более чем на 1,24 ммоль / л, дозу эритропоэтина бета следует уменьшить вдвое. Если показатель гемоглобина превышает 8,69 ммоль / л, препарат нужно прервать, пока гемоглобин не достигнет <= 8,07 ммоль / л, после чего терапию возобновляют в дозе, равной 50% от предыдущей недельной дозы.

Лечение следует возобновлять только в том случае, если наиболее вероятной причиной анемии является недостаточность эритропоэтина.

Профилактика и лечение анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела. Препарат вводят подкожно в дозе 250 МЕ / кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эритропоэтином должно начинаться как можно раньше, преимущественно с 3-го дня жизни, и продолжаться 6 недель.

Побочные реакции

Часто возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно в случае быстрого повышения гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль и спутанность сознания, парестезии и двигательные нарушения - нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), головная боль, (в т.ч. внезапно возникающий мигреноподибний головная боль), тромбоемболитични осложнения у онкологических больных (четкой причинной связи с препаратом не установлено). Дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (не выходит за пределы нормы и исчезает при продолжении терапии), особенно после введения препарата.

Жидкие : тромбоз шунтов, (возможен при неадекватной гепарин), особенно у больных с тенденцией к снижению артериального давления или с осложнениями артериовенозной фистулы (например, стеноз, аневризма и т.д.). Кожные аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница, анафилактоидные реакции, реакции в месте инъекции) в начале терапии возможны гриппоподобные симптомы, обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или несколько дней (лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, недомогание). При подкожном введены эритропоэтина возможно образование антиеритропоетинових антител с развитием красноклеточной аплазии костного мозга (РRСА). Если РRСА диагностирована, терапия эритропоэтинами должна быть прекращена.

Лабораторные показатели: снижение концентрации ферритина в сыворотке одновременно с повышением гематокрита, снижение сывороточных показателей обмена железа. У больных с уремией возможно возникновение гиперкалиемии, гиперфосфатемии.

У недоношенных новорожденных: снижение концентрации ферритина в сыворотке, незначительное увеличение количества тромбоцитов, особенно с 12 по 14-й день жизни.

Передозировка

При передозировке эритропоэтина бета возможно усиление побочных эффектов. Лечение симптоматическое, при высоком уровне гемоглобина и гематокрита бета показано кровопускание.

Применение в период беременности или кормления грудью

Поскольку достаточного опыта применения эритропоэтина бета в период беременности и кормления грудью нет, эритропоэтин бета следует назначать только в случае, если ожидаемая польза от его применения превышают потенциальный риск для плода / ребенка.

Препарат применяют в педиатрической практике с первых дней жизни ребенка.

Особенности применения

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Веро-эпоэтина больным с рефрактерной анемией при наличии бласттрансформованих клеток, с эпилепсией и хронической печеночной недостаточностью, больным тромбоцитоз.

До начала лечения необходимо исключить дефицит витамина В 12 и фолиевой кислоты, поскольку их недостаток снижает эффективность эритропоэтина бета.

В отдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции, поэтому первую дозу препарата следует вводить под контролем врача.

Следует периодически контролировать величину гематокрита до достижения значения 30-35% (гемоглобин 6,21 - 7,45 ммоль / л). В дальнейшем эти показатели нужно определять еженедельно. Из-за повышенного гематокрита часто возникает необходимость повысить дозу гепарина во время гемодиализа.

У больных с тенденцией к снижению артериального давления или с осложнениями артериовенозной фистулы (например, стеноз, аневризма и др.) Рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, прием ацетилсалициловой кислоты).

Решение о применении Веро-эпоэтина у больных с нефросклерозом, не находящихся на диализе, необходимо принимать индивидуально, так как нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек.

Пациентам, ранее лечились другими еритропоетичнои препаратами и у которых выявлены антиэритропоэтиновые антитела и парциальная красноклеточная аплазия, нельзя проводить лечение Веро-эпоэтином к определению перекрестной чувствительности ко всем еритропоетичнои субстанций.

Резкое увеличение содержания алюминия, обусловленное лечением почечной недостаточности, может ослабить эффективность эритропоэтина бета.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью может наблюдаться дозозависимое повышение тромбоцитов в пределах нормы с последующим самостоятельным возвращением к норме во время лечения Веро-эпоэтином, особенно при внутривенном введении препарата.

Нужно проводить регулярный мониторинг тромбоцитов в течение первых 8 недель лечения.

При повышении уровня тромбоцитов более чем на 150 x 10 9 / л по сравнению с исходным значением, Веро-эпоэтином следует прекратить.

При лечении Веро-эпоэтином следует периодически контролировать уровень калия и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимо временно отменить Веро-эпоэтин к нормализации концентрации калия.

Рекомендуется контролировать артериальное давление, в том чистые между сеансами диализа, при быстром повышении уровня гематокрита, а у онкологических больных - особенно в начале лечения. Повышение артериального тика корректируется медикаментозно, а при отсутствии эффекта необходимо сделать временный перерыв в лечении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

При одновременном применении циклоспорина может возникнуть необходимость коррекции дозы циклоспорина вследствие увеличения его связывания эритроцитами. Опыт клинического применения эритропоэтина бета не выявил факторов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами. Но для предотвращения возможной несовместимости или снижения активности эритропоэтина бета нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Эритропоэтин бета - глюкопротеиды, который специфически стимулирует эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный эритропоэтин, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводным составом идентичен эритропоэтина, выделенном из мочи больных, страдающих анемией. Эритропоэтин бета имеет высокую степень очистки, соответствующей современным технологическим возможностям. В частности, в активном веществе, вводимого человеку, не обнаруживается остатков клеточных линий, используемых для получения препарата. Эритропоэтин бета после внутривенного и подкожного введения увеличивает количество эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения 59 Fe в клетки, не влияет на лейкопоэз. Цитотоксического действия эритропоэтина на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено. Ни в доклинических, ни в клинических исследованиях признаков прогрессирования опухолевого процесса при применении эритропоэтина не наблюдалось. В очень редких случаях могут образовываться нейтрализующие антитела к эпоэтина бета с развитием красно клеточной аплазии костного мозга или без него.

Фармакокинетика. При подкожном введении препарата его концентрация в крови возрастает медленно и достигает максимума в период от 12 до 28 часов после введения, период полувыведения составляет 13-28 часов. При внутривенном введении период полувыведения составляет 4-12 часов. Биодоступность эритропоэтина бета при подкожном введении составляет 25-40%.

Лабораторное исследование для определения уровня эритропоэтина в сыворотке крови. Этот показатель относится к гормонам, которые регулируют образование красных клеток крови. Тест выполняется для выявления причин анемии, диагностики патологии костного мозга.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Эритропоэтин?

Для определения причин развития анемии;
В диагностике полицитемий;
При хронической почечной недостаточности;
Наличие заболеваний костного мозга.

Подробное описание исследования

Основная функция эритроцитов, или красных клеток крови, в организме — доставка кислорода к тканям и органам. Это обеспечивает нормальное протекание всех физиологических процессов. Если по результатам лабораторного исследования в крови выявлено снижение количества эритроцитов, можно предположить развивающуюся анемию, которая требует обязательного выявления причины и подбора соответствующей терапии.

Эритроциты образуются в костном мозге. Для нормальной их продукции необходимо соблюдение многих факторов, например, достаточное содержание железа, витамина В12, фолиевой кислоты в рационе. Также важную роль играет достаточное обеспечение организма гормоном эритропоэтином, который стимулирует превращение стволовых клеток в красные клетки крови в костном мозге.

Эритропоэтин — гликопротеин, то есть вещество белково-углеводной природы, которое производится клетками почек и печени. Рецепторы к эритропоэтину расположены в клетках нервной ткани, на яичниках, яичках, в тканях молочной железы и других органах.

В норме его уровень в плазме крови низкий, но относительно стабильный. Почки начинают усиленно вырабатывать эритропоэтин, когда концентрация кислорода в тканях снижается — наступает гипоксия. Как только уровень кислорода стабилизируется, эритропоэтин прекращает вырабатываться.

От уровня этого гормона зависит не только образование и созревание красных кровяных телец, но и насыщение организма кислородом в целом. Эритропоэтин также влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистои? системы, на нервную и репродуктивную системы, на гемостаз, иммунный статус и мочевыделительную систему.

Заболевания почек могут стать причиной сниженного или, наоборот, увеличенного синтеза эритропоэтина. Дефицит гормона наблюдается при хронической почечной недостаточности и приводит к развитию анемии.

У больных с новообразованиями — доброкачественными или злокачественными — в почках может наблюдаться увеличенный синтез гормона, вследствие этого образуется слишком много эритроцитов. Такое состояние называют полицитемией. В результате этого увеличивается общий объем циркулирующей крови, повышается ее вязкость, увеличивается артериальное давление.

Исследование уровня эритропоэтина в сыворотке крови помогает определить причины развития анемии у людей, которые не страдают дефицитом железа или витамина В12. Анализ также важен для диагностики полицитемии и заболеваний костного мозга.

Несмотря на варьирование уровня гемоглобина у больных с ХБП, значительное снижение гемоглобина (менее 11,0 г/дл) закономерно отмечается на выраженной стадии почечной недостаточности, при СКФ 30 мл/мин ниже [8].
У больных ХБП на степень выраженности анемии также влияет характер и активность основного заболевания. Например, у больных с системными заболеваниями (системной красной волчанкой, системными васкулитами, ревматоидным артритом) анемия развивается еще при сохранной функции почек, и отмечается относительная резистентность к общепринятым схемам лечения. К тому же для пациентов, принимающих (или принимавших ранее) цитостатические препараты по поводу активности системного васкулита, гломерулонефрита может развиться снижение чувствительности костного мозга к средствам, стимулирующим гемопоэз [11].

Влияние анемии на сердечно-сосудистую систему. Целевой уровень гемоглобина при лечении анемии
Результаты исследований, проводившихся среди пациентов с ХБП, свидетельствуют о регрессии ГЛЖ, улучшении показателей сердечной деятельности с признаками при повышении уровня гемоглобина c 10,0 г/дл [7,8,10].

Выявлено улучшение фракции выброса после повышения уровня гемоглобина с 10,5 до 13,0 г/дл среди больных с преддиализными стадиями ХБП как у страдающих сахарным диабетом, так и у пациентов без данной патологии [7,10].

В ряде зарубежных, а также проведенных в нашей клинике исследований показано, что увеличение уровня гемоглобина с 11,0 г/дл (гематокрит > 33%), причем этого уровня следует достичь в течение 4 месяцев после начала противоанемического лечения независимо от возраста, пола и этнической принадлежности, и это в равной степени относится как к больным на преддиализных стадиях ХБП, так и к больным на программном ГД [1]. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина установлены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами). Такие же ограничения должны быть и для пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями [1,2].

На сегодняшний день имеются данные, указывающие на отсутствие тесной связи между повышением уровня гемоглобина и выраженным изменением реологии крови. На практике величина АД при повышении уровня гемоглобина обычно не изменяется [1].

Влияние уровня гемоглобина на темпы прогрессирования почечной недостаточности
По нашим данным и согласно мнению ряда зарубежных авторов, у больных на преддиализных стадиях ХБП, при условии коррекции гипертонии (с полной нормализацией АД) и соблюдения малобелковой диеты (0,6 г/кг/сут), лечение эпоэтином в дозе 30-60 ЕД/кг/нед замедляет темпы снижения СКФ. Нефропротективный эффект эпоэтина связывают с уменьшением ишемии почечной паренхимы и с улучшением ее кровоснабжения (за счет нормализации сердечного выброса) [12].

Классификация препаратов рекомбинатного эпоэтина

Препараты эпоэтина – это высокоочищенные гликопротеиды с молекулярной массой около 30 000 дальтон, синтезируемые в клетках млекопитающих, содержащих встроенный ген эпоэтина человека. Состоят из полипептидных цепей (альфа- или бета-цепи) и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В соответствии с классификацией выделяют 2 группы эпоэтинов:

- эпоэтины-альфа: эральфон, эпрекс, эпокрин, эритростим;
- эритропоэтины-бета: рекормон.

В 10 клинических исследованиях II и III фазы, проводившихся в различных странах мира более чем у 2700 пациентов с ХБП, доказана эффективность и безопасность активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия (continuous erythroietin receptor activator – CERA; Мирцера). Это новый стимулятор эритропоэза, оказывающий длительное и стабильное гемопоэтическое действие [13]. Результаты исследований показали, что оптимальным режимом введения MIRCERA с целью коррекции и поддержания достигнутого уровня гемоглобина является введение 1 раз в месяц подкожно. Дозу препарата подбирают в зависимости от клинического эффекта. В ближайшее время ожидается регистрация препарата в Российской Федерации.

Способ введения эпоэтина

В рандомизированных исследованиях среди пациентов, получающих ГД, были получены убедительные доказательства того, что эпоэтин, введенный подкожно, не уступает по эффективности внутривенно назначенному препарату, но при этом можно снизить дозировку эпоэтина, что существенно уменьшает стоимость лечения [1,2,8]. В результате было отмечено, что эффективная доза эпоэтина альфа или бета, назначаемых подкожно, на 22% меньше дозы, необходимой для внутривенного введения [1,8]. Результаты фармакокинетических исследований [1,2] позволяют предположить, что при подкожном способе введения эпоэтин альфа имеет меньшую биодоступность и наибольший период полувыведения по сравнению с внутривенным путем введения [1].

Оптимальная концентрация сывороточного железа при лечении анемии у больных с ХБП

• концентрации ферритина в сыворотке - > 100 мкг/л;
• процентного содержания гипохромных эритроцитов (HRC) - 20%, или содержания гемоглобина в ретикулоцитах [CHr] - > 29 пг/клетку).

На практике у всей популяции пациентов необходимо ориентироваться на:

• концентрации ферритина в сыворотке – 200-500 мкг/л;
• процентное соотношение гипохромных эритроцитов - 30-40%, или СHr – около 35 пг/клетку).
Предполагаемый верхний предел сывороточной концентрации ферритина для всех пациентов составляет 800 мкг/л при оптимальном уровне 200-500 мкг/л [1,2].

Важно также учитывать потенцирующий эффект избыточного накопления железа в отношении частоты развития и степени тяжести инфекционных осложнений. В какой-то мере это связано с нарушением процесса фагоцитоза с развитием оксидативного стресса, однако данный вопрос остается до конца не изученным, т.к. сама анемия [1,8], гемотрансфузии [1,2] и вторичная дисфункция селезенки также повышают риск возникновения инфекции. Тем не менее рекомендуется отменять внутривенное введение препаратов железа больным с развившейся бактериемией.

В 3-х рандомизированных контролируемых исследованиях была подтверждена большая эффективность внутривенно вводимых препаратов железа по сравнению с препаратами, назначаемыми внутрь [6,8,9]. Опубликованы результаты и других перекрестных исследований, свидетельствующих о преимуществе внутривенного введения железа при лечении анемии у больных с ХБП [6]. Однако имеются результаты одного рандомизированного контролируемого исследования, в котором не было отмечено различий между внутривенным (сахарат железа, 300 мг/мес) и оральным (сульфат железа, 200 мг 3 раза в сутки) применением препаратов железа у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью [14]. Результаты небольшого неконтролируемого исследования у больных с уремией продемонстрировали, что интестинальная абсорбция может поддерживаться на уровне, необходимом для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и при заборах крови для лабораторных анализов [15,16].

Подводя итоги, можно сделать вывод о том, что использование внутривенного введения железа у пациентов с ХБП, особенно получающих лечение ГД и/или эпоэтином, более эффективно, чем прием оральных препаратов железа. Однако с практической точки зрения возможность использования последних не исключается для пациентов с ХБП на преддиализных стадиях.

Использование внутривенного введения железа у пациентов с ХБП, особенно получающих лечение ГД и/или эпоэтином, более эффективно, чем прием оральных препаратов железа. Однако с практической точки зрения возможность использования последних не исключается для пациентов с ХБП на преддиализных стадиях.

Нет однозначных рекомендаций относительно необходимой частоты назначения препаратов железа. Пациентам в преддиализном периоде ХБП и больным, получающим ПД, препараты железа внутривенно можно вводить с кратностью от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц. В период поддерживающей терапии эпоэтином достаточно вводить железо всего 1 раз в 3 месяца. Тем не менее до сих пор оптимальная частота назначения препаратов железа не определена. Это связано с явным недостатком рандомизированных контролируемых исследований, направленных на сравнение эффективности и безопасности различных режимов назначения препаратов железа. Что касается доз внутривенных препаратов железа, то они составляют 25-150 мг/нед на протяжении первых 6 месяцев терапии эпоэтином у больных на гемодиализе. На преддиализном этапе лечения сообщают о достаточно хорошей эффективности 200 мг железа внутривенно 1 раз в неделю на протяжении 5 недель с последующим более редким и в меньшей дозе введением железа для поддержания целевого уровня гемоглобина [14]. Авторы большинства исследований пришли к выводу о том, что использование более высоких доз внутривенных препаратов железа дает лучшие результаты. Однако назначение высоких доз внутривенных препаратов железа является небезопасным и может привести к повреждению тканей депозитами железа, обострению заболеваний, связанных с оксидативным стрессом, и предрасполагает к развитию инфекций [14,15,16].

У пациентов, получающих внутривенные препараты железа, целесообразно систематически контролировать сывороточный уровень ферритина и отменять лечение при превышении концентрации ферритина более 800 мкг/л [14].

Фазы лечения анемии у больных с ХБП

Лечение анемии с использованием эпоэтина обычно состоит из 2 фаз (периодов): начальной фазы коррекции и следующей за ней фазы поддерживающей терапии. До сих пор четко не определена оптимальная частота назначения эпоэтина в эти периоды лечебного процесса. Эпоэтин альфа (эральфон, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон) характеризуются относительно коротким периодом полувыведения и в большинстве случаев назначаются 2-3 раза в неделю [1,2].

Данные последнего мета-анализа рандомизированных исследований, в которых изучались кратность и пути введения эпоэтина у пациентов на ГД, не выявили существенных различий между эффективностью терапевтических схем с одно-, двух- и трехкратным в неделю подкожным введением данного препарата [4].

Подкожное введение эпоэтина удобно назначать как пациентам с додиализными стадиями ХБП и больным на ПД, так и пациентам, перенесшим трансплантацию почки [1,2]. Больным на программном ГД эпоэтин (эральфон, эпрекс, рекормон) назначается как подкожно (60 МЕ/кг/нед), так и внутривенно (100 МЕ/кг/нед). Однако для этих категорий больных четко не определена оптимальная частота его назначения. По данным некоторых исследований эпоэтин способен эффективно купировать анемический синдром при его назначении подкожно в дозе 20 МЕ/кг 3 раза в неделю в фазу коррекции и 40 МЕ/кг 1 раз в неделю в фазу поддерживающей терапии. Однако для определения оптимальной кратности подкожного назначения эпоэтина у данных пациентов необходимо проведение дополнительных исследований.

Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1-2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы эпоэтина на 25% в большую или меньшую сторону. Снижение общей недельной дозы эпоэтина на 25-50% либо временная отмена препарата необходима при скорости увеличения концентрации гемоглобина > 2 г/дл в месяц. В фазу коррекции уровень гемоглобина должен определяться каждые 2-4 недели, в поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина концентрация его должна определяться каждые 1-2 месяца; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое изменение уровня гемоглобина [1,2].

В ранее проводимых контролируемых исследованиях частота повышения АД и/или увеличение потребности в антигипертензивных препаратах у пациентов, получавших эпоэтин, была на 4,9-21% выше, чем в группах контроля [5,6]. На преддиализных стадиях уровень диастолического давления был выше у тех пациентов, у которых достигался более высокий целевой уровень гемоглобина (13,5-14 мг/дл) по сравнению с больными той же категории, но с обычными значениями концентрации гемоглобина (11,5-12,0 мг/дл) [1,2].

Особенности лечения анемии у больных с поражением почек при системных заболеваниях

Выраженность анемии, особенно на ранней стадии ХБП (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2), зависит от первичного заболевания почек. У больных болезнями соединительной ткани с ХБП III-IV стадии, по данным нашей клиники, анемия характеризуется более тяжелым течением с более ранним присоединением гипоферремии [11].

Эффект, оказываемый эпоэтином при анемии хронических заболеваний (АХЗ), ассоциируется с уменьшением антипролиферативного действия цитокинов одновременно с улучшением усвоения железа и активацией биосинтеза гема в эритроидных клетках-предшественницах. По нашим данным, для лечения анемии у больных ХБП при системных заболеваниях необходимы дозы эритропоэтина бета (рекормона), в 2 раза превышающие те, которые используются у аналогичных больных с первичным гломерулонефритом.

Как свидетельствует наш опыт и данные литературы [8,11] при АХЗ назначение железа внутрь оказывается малоэффективным вследствие нарушения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке из-за усиления синтеза печенью белка острой фазы воспаления – гепсидина под влиянием цитокинов, особенно при терапии эпоэтином, ведущей к активации эритропоэза. Для восполнения относительного или абсолютного дефицита железа у больных АХЗ эффективны лишь препараты железа, вводимого парентерально.

При анемии хронических заболеваний назначение железа внутрь оказывается малоэффективным вследствие нарушения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке из-за усиления синтеза печенью белка острой фазы воспаления – гепсидина под влиянием цитокинов, особенно при терапии эпоэтином, ведущей к активации эритропоэза. Для восполнения относительного или абсолютного дефицита железа у больных АХЗ эффективны лишь препараты железа, вводимого парентерально.

По результатам исследований, проводимых в нашей клинике и ряде зарубежных клиник [8,11], лечение эпоэтином и железом больных системными заболеваниями с ХБП III-IV стадий, не только повышает уровень гемоглобина, но и способствует снижению активности системного заболевания, объяснимого с точки зрения вмешательства эпоэтина в трансдукцию цитокинового сигнала.

По нашим данным, у больных с ХБП на додиализном этапе и активностью системного заболевания (ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системного васкулита и др.) анемия может иметь мультифакторный генез (сочетание воспаления, белково-энергетической недостаточности и уменьшение массы почечной ткани и, соответственно, продукции эритропоэтина) [11]. При нарушениях нутритивного статуса развивается также дефицит железа и авитаминозы (снижение сывороточных концентраций фолиевой кислоты и витамина В12), выявление которых важно при первичном обследовании для более эффективной терапии анемии и улучшения качества жизни больных.

Литература

1. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Cronic Renal Failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19 [Suppl. 2]: ii2-ii45.

2. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия. 2006; 3.

3. Hsu C.Y., McCulloch C.E., Curhan G.C., et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504-510.

4. Horl W.H., Macdougall I.C., Rossert J., et al. Predialysis survey on anemia management: patient referrral. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 49-61.

5. Cody J., Daly C., Campbell M., et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.

6. Hue J.L., St Peter W.R., Ebben J.P., et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am. J. Kidney Dis. 2002;
40: 1153-1161.

7. Волгина Г.В., Перепеченных Ю.В., Бикбов Б.Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2000; 2, 4: 252-259

8. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37 [Suppl. 1]: s182-s238.

9. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011-23.

10. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Козлова Т.А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью. Нефрол. и диал. 2004; 1: 54-57.

11. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Милованова С.Ю. Особенности течения и лечения анемии у больных с поражением почек при системных заболеваниях. Клиницист. 2008; 2: 16-22.

12. Roth D. Smith R., Schulman G., et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777-784.

13. Topf J. CERA: third –generation erythropoiesis –stimulating agent. E[pert opion Pharmacother. 2008; 9 (5):839-849.

14. Ермоленко В.М., Филатова Н.Н. Физиология метаболизма железа. Анемия. 2004; 1: 3-10.

15. Drueke T., Witko-Sarsat V., Massy Z., et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease. Circulation. 2002; 106: 2212-2217.

16. Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34:S12-S17.

Эпоэтины были впервые использованы в 1986 году у человека для повышения гематокрита. В то время пациенты, находящиеся на почечном диализе (заместительной почечной терапии) обычно были очень анемичными (с типичными уровнями гемоглобина 4–8 г / дл), часто получавшими переливания крови (с сопутствующими хроническими опасностями перегрузки железом, вирусными инфекциями и аллосенсибилизацией) и определенной симптоматикой (усталость, недостаток выносливости и легкая усталость). Эпоэтины - одни из самых ранних успешно используемых биофармацевтических препаратов, должны были, по-видимому, значительно помочь в клиническом лечении пациентов с хроническим заболеванием почек, что действительно (и остается) имело место.В те первые дни резкое сокращение (но никогда не отмена) необходимости регулярных переливаний крови и способность лечить пациентов со значительно более высоким гематокритом оказали огромное влияние на пациентов и всех тех, кто был связан с их хроническим лечением.

Первоначальный энтузиазм в отношении этого нового подхода почти полностью основывался на демонстрации предотвращения переливания крови и на ограниченных наборах данных, показывающих улучшение толерантности к физической нагрузке, пройденного расстояния, качества жизни и улучшение размеров и производительности левого желудочка. Профиль побочных эффектов искусственной инженерии более высокого гематокрита с использованием эпоэтина был очевиден с самого начала.

Один из первых уроков, еще не полностью освоенных, заключается в том, что хроническое заболевание почек - это не состояние абсолютного недостатка циркулирующего эритропоэтина, а часто состояние постоянной и очень вариабельной резистентности к эритропоэтину. Основной причиной этого является дефицит железа ( ab initio или вследствие стимулированного эритропоэза), хотя существует много других потенциальных причин устойчивости к эндогенному эритропоэтину, а также к эпоэтинам. Однако, мы не знаем как лучше всего использовать эти биологически мощные и плейотропные синтетические гормоны - эпоэтины - в клинической практике. Сейчас много написано о взлетах и падениях эпоэтинов . Недавняя работа McFarland и его коллег, использующая многолетние данные, полученные из DOPPS , рассказывает замечательную историю о быстром усвоении эпоэтинов, о быстром увеличении уровней гемоглобина у субъектов и огромное увеличение доз различных используемых эпоэтинов и эритропоэз-стимулирующих агентов (ESAs) (и, конечно, за счет увеличения стоимости их медицинского обслуживания, если это не компенсируется улучшением клинических результатов). Сегодня возникает подозрение, что не все хорошо с нашим нынешним понимание того, как и когда пытаться изменить гематокрит с помощью ESA у субъектов с хроническим заболеванием почек. Риск начала использования эпоэтина у пациентов с хроническим заболеванием почек является значительным, и, что особенно важно, без информации на уровне пациента, которая может нам помочь, баланс между риском и вредом для каждого пациента достаточно размыт. Нацеливание на более высокие уровни гемоглобина при хроническом заболевании почек повышает риск развития инсульта, гипертонии и тромбоза сосудов и, вероятно, повышает риск смерти, серьезных сердечно-сосудистых событий и терминальной стадии почечной недостаточности.

Читайте также: